Gustave H. (Ralph Fiennes) ist der legendäre Concierge des Grand Budapest Hotels im Alpenstaat Zubrowka. In den 30er Jahren des 20. Jahrhunderts baut er eine enge Freundschaft zu dem jungen Hotelangestellten Zéro Moustafa (Tony Revolori) auf, der sein engster Vertrauter und Protégé wird. Als Gustaves Geliebte, die reiche 84-jährige Madame D. (Tilda Swinton), eines Tages stirbt und ihm ein wertvolles Renaissance-Gemälde hinterlässt, wird dem Concierge Mord unterstellt. Er weiß sich schließlich nicht mehr anders zu helfen und flieht mitsamt dem Bild. Nun verfolgen ihn nicht nur die Männer von Polizist Henckels (Edward Norton), sondern auch die Verwandten der Toten, allen voran der hinterlistige Dmitri (Adrien Brody) mit seinem finsteren Handlanger Jopling (Willem Dafoe), denen jedes Mittel recht ist, um ihr Ziel zu erreichen…